El refinamiento químico, potencial respuesta a los retos del cáncer

  Angiología

Desde el punto de vista práctico y conceptual, las nuevas terapias para el cáncer se dividen en dos grandes grupos: los abordajes de la medicina de precisión, basados en terapias que emplean el fármaco más selectivo para una mutación concreta, siendo herceptina para HER2 uno de los ejemplos más claros, y  la inmunoterapia, cuyo objetivo es impedir la inactivación del sistema inmune por parte de los tumores mediante el uso de los ‘checkpoints’ inmunológicos.

“Ambas aproximaciones han representado un avance importante para la oncología”, señala a DM Mariano Barbacid, jefe del Grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), aunque las dos presentan problemas que habrá que resolver en los próximos años para seguir manteniendo las innovaciones clínicas”, indica el profesor que plasma así una filosofía personal e investigadora basada en “ver el vaso medio vacío, una visión que impide relajarse y seguir avanzando”.

Formación específica

Para el investigador que ha presidido el Acto de entrega de becas para el programa Máster en Oncología Molecular (MOM) que se ha celebrado en Madrid. 55 profesionales de toda España han sido becados para el Máster en Oncología Molecular del CEB que estudiarán las bases moleculares del cáncer y su implicación en los últimos avances en diagnóstico y terapias en esta XV edición del MOM, el principal problema de las terapias dirigidas es que actúan contra una sola diana, cuando un determinado cáncer presenta múltiples mutaciones que, además, cambian, conformando lo que se conoce como heterogeneidad intratumoral. “Es como pretender ganar una guerra eliminando con un fusil al jefe. Hay otros jefes detrás”.

Entrega Becas Máster de Oncología Molecular.
Entrega Becas Máster de Oncología Molecular.

La toxicidad de estos compuestos, no tan llamativa como la quimioterapia, es una de las razones por las cuales todavía no se pueden combinar entre ellos. “En la gran mayoría de cánceres no se aplican todavía combinaciones de fármacos. Es muy complejo actuar contra tres o cuatro dianas mutadas a la vez en estos momentos. Los fármacos, o no son todavía suficientemente selectivos o es muy difícil que lo sean porque, por ejemplo, existen 516 cinasas; diseñar un fármaco que sólo afecte a una y no a las 516 restantes es de extremada complejidad

Otro de los obstáculos que plantea la actual medicina de precisión estriba en que la gran mayoría de las dianas de las moléculas que participan en el proceso tumoral o causan cáncer no son farmacológicamente abordables. “No sabemos cómo abordarlas, lo que ocuure en el caso de una cinasa sin factor de transcripción”. En lo que se refiere a los genes supresores de tumores, que causan cáncer porque en realidad no están, este fenómeno imposibilita que se les pueda inhibir; habría que reemplazar su función. Y eso es algo que está lejos de conseguirse”.

Soluciones refinadas

La resolución de estos problemas es una tarea muy compleja, pero Barbacid se muestra convencido de que la investigación seguirá ofreciendo respuestas, algunas de las cuales pasan por realizar una química médica cada vez más sofisticada para intentar conseguir “un conocimiento más profundo de la estructura de la diana y hacer inhibidores más selectivos y potentes  mediante tecnologías que profundizan en la estructura de las proteínas. Existen fórmulas de características químicas muy novedosas centradas en la química de la degradación, área en la que moléculas llamadas Protac intentan, de forma experimental, degradar la proteína. Por tanto, ya no hay que inhibirla, la degradas”.

Sobre la inmunoterapia, el investigador considera que “ha sido fantástica y que es de esperar que en los próximos dos, tres o cinco años, aparezcan nuevos inhibidores inmunológicos, otros mecanismos o escala terapéutica que permita proseguir el avance tan importante que ha representado la inmunoterapia”.

Preguntas que necesitan respuestas

Uno de los problemas actuales de la inmunoterapia es que se ha parado en seco. No se ha producido nada nuevo en los últimos tres años”, subraya Mariano Barbacid. A pesar de que existen múltiples ‘inmunocheck points’, sólo parecen funcionar en la clínica los PD1 y los CTL4.

“Se abre, por tanto, un abanico de preguntas que precisan respuestas para favorecer a la clínica: por qué no funcionan todos o por qué sólo funcionan estos? ¿Por qué con el mismo proceso tumoral unos pacientes responden y otros no? Necesitamos además biomarcadores porque, cómo podemos predecir respuestas, sobre todo al hablar de tratamientos tan costosos”.

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